治疗药物(包括化学药品和中草药)或保健品引起的肝损伤称为药物性肝损伤。药物性肝损伤是世界范围内的重要临床疾病。它是导致候选药物在临床前药物研发、早期临床试验失败和药品监督管理局批准药品上市后召回药品的主要原因之一。
既往报告显示，在美国，药物所致肝损伤占急性肝衰竭病例的50%。在我国，急性药物源性肝病占我国急性肝损害住院病例的10%，在老年肝病中可达20%以上。药物可以引起各种类型的肝损伤。如：急性肝炎、慢性肝炎、胆汁淤积性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。
那么，药物是怎样导致肝损伤的呢?药物性肝损伤发生的机制主要有以下三种情况：
活性代谢产物的形成
药物的代谢通常涉及到亲脂性化合物分解成更易溶于水的物质，以便较容易地排出体外。然而，药物的生物转化有时会形成某些化学产物，这些化合物能与核酸、蛋白质和脂肪结合，从而导致DNA损伤、蛋白质功能丧失和脂质过氧化作用。活性代谢产物的生成也可以激活适应性免疫应答和诱导内质网和线粒体应激，共同导致肝损伤。活性代谢产物的形成通常为肝毒性药物如扑热息痛、氟烷和替尼酸的肝损伤机制。
药物或/和药物的代谢产物对肝脏有直接的毒性作用，称为药物的固有毒性造成的肝损伤。这类药物固有毒性造成的肝损伤是可以预测的，所有人用这种药物都有可能出现肝毒性，其毒性与药物的剂量有关，剂量越大，肝损伤的发生率越高且越严重。
免疫介导的应答
肝细胞受到损伤可以触发化学物质的释放，这些化学物质可以激活肝脏中的先天免疫系统的细胞。肝脏中存在大量的Kupffer细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞，这些细胞可以预防肝脏遭受病毒或细菌毒素和外源性化学物质的危害。然而这些细胞的激活会通过聚集促炎症细胞因子(如TNFa，IFN-g与白细胞介素(IL)- IB)导致了药物性肝损害，同时可能有发热、皮疹，也可能出现肾脏或其他系统的损害。全基因组关联研究显示不同HLA单倍型与药物性肝损伤之间存在关联。
线粒体功能障碍
线粒体是细胞产生能量的场所。临床上许多靶向该细胞器的药物通过干扰线粒体的不同功能(如脂肪酸治病，又可致病，应警惕药物引起的肝损伤。
编译自：Mechanis of Drug-Induced Hepatotoxicity. Clin Liver Dis 21 (2017) 35–54.
