非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)、脂代谢紊乱、慢性炎症等密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，疾病谱包括：单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是代谢综合征(MetS)累及肝脏的病理表现以及2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病(CVD)的独立危险因素。近年来NAFLD患病率增加迅速且呈低龄化发病趋势，西欧、北美NAFLD患病率为20%～33%，中国NAFLD患病率约为15%，儿童NAFLD患病率为2.1%，严重影响患者的生活质量。随着社会竞争日趋激烈，人们面临的压力不断增大，长期心理和生理应激使机体的神经内分泌及免疫系统处于慢性过度激活和失衡状态，导致糖脂代谢紊乱及肝脏慢性炎症反应，这些因素都参与了NAFLD的发病和进展。本文对心理应激与NAFLD的关系及其在NAFLD的发生发展过程中可能的作用机制进行综述，以期为NAFLD的预防和治疗提供新靶点。
一、心理应激与NAFLD
Russ进行心理压力程度和肝脏疾病死亡率之间的相关性研究，共分析了166,631例成人，平均随访9.5年。结果发现总体研究对象肝病死亡率随着一般健康问卷(Generalhealthquestionnaire，GHQ)评分的增加而显著增加(P应激相关NAFLD模式动物研究显示，持续12周的电足休克和束缚应激状态下的小鼠摄食减少，伴腹腔脂肪含量下降。然而其肝脏指数(肝脏质量/体质量安慰性食物(Comfortfoods)的渴望，进而使体质量增加、脂肪储积增多，以适应机体对于高血糖水平的需要。此外，紧张或焦虑情绪会激活交感神经系统(SNS)以及下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴。在急性应况下，机体通过糖原水解和葡萄糖异生为组织提供所需的大量能量，以确保能应对危机。当SNS和HPA轴长期被激活时，大量儿茶酚胺释放，其促脂解作用可导致肝内脂肪堆积。紧张或情绪尚可以激活下丘脑，下丘脑可分泌多种神经激素，进而促进肾上腺皮质激素特别是糖皮质激素(GC)的合成与分泌。GC不仅可以促进肝细胞脂质生成和聚积，还能增强促脂解激素的脂肪分解效应。因此，GC含量过多可导致机体脂肪分解异常，产生大量游离脂肪酸，使血液葡萄糖浓度增高并诱发IR，IR的持续存在将导致肝脏糖脂代谢紊乱以及系统性低度炎症反应。
Wieck研究早年生活应激史对成年后的生理影响发现，儿童期被虐待经历可导致GC分泌的改变，使肾上腺皮质激素增高或降低，并导致外周血白细胞对GC敏感性的相应改变。这些神经内分泌改变与机体免疫失衡并处于低度炎症反应状态有关，后者表现为血浆促炎症因子，例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6 以及CRP水平升高。外周血淋巴细胞亚群的数量和比例也会发生改变，例如调节性T细胞减少，活化T细胞增多。这些循环细胞因子超负荷将干扰脑神经递质作用的关键通路，导致抑郁，并增加心血管、呼吸、胃肠道以及炎症性和免疫性疾病的发病风险，且这种影响将持续到成年以后甚至可以遗传给后代。糖代谢紊乱是NAFLD发病过程中的重要机制之一。流行病学调查显示，42.6%～69.5%的T2DM患者存在NAFLD。一项研究发现高水平慢性心理应激使血糖显著上升，血糖平均上升水平达到基础血糖水平的2.2倍。张艳等调查发现，2型糖尿病患者焦虑症状的检出率显著高于对照组(无糖尿病、心脏病、哮喘等心身疾病和恶性肿瘤、脑器质性疾病)(P<0.01)，并且糖尿病患者更多地使用不成熟的防御方式来降低焦虑程度，后者与其血糖控制不理想有关。Nirupama使成年雄鼠进行强迫游泳应激实验，发现应激组成鼠的空腹血糖浓度明显高于对照组，去除应激因素后8周血糖才恢复至正常水平。应激组肝脏碳水化合物合成代谢酶活性增加，表明糖异生及肝糖原分解增加，且机体处于非稳态。
Caslin将20名男性志愿者(21.3&plun;0.56岁)分为肥胖组(BMI≥30)和非肥胖组(BMI<25)，参加一项被证明可引起焦虑指数、心率和去甲肾上腺素水平上升的急性精神应激任务。结果发现急性精神应激引起所有被试者心率增快，血浆肾上腺素、去甲肾上腺素水平上升，两组被试者血浆IL-1β的水平明显上升。虽然IL-6、TNF-α和IL-1受体拮抗剂的水平在非肥胖组急性精神应激后没有改变，但在肥胖组这些因子的水平均较高。非肥胖组在应激任务结束后120分钟出现瘦素的明显下降，而肥胖组在应激任务结束后30分钟即出现瘦素水平的显著下降。表明肥胖的成年男性在急性应激后过多的脂肪组织可能影响瘦素水平和炎症信号机制。该研究指出脂肪过多对于应激所致脂质代谢改变和炎症反应的潜在易感性。NAFLD与系统性低度炎症反应独立相关，研究发现高脂饮食NASH模型成鼠血液IL-1β、IL-6、转化生长因子-β(TGF-β)水平升高。抑郁障碍患者HPA轴过度激活，皮质醇和促肾上腺皮质激素水平升高，TNF-α、CRP和IL-6等促炎症因子水平升高。体内脂肪过多与抑郁相互作用，形成以炎症为中心的恶性循环。抑郁时炎症的一个主要来源是脂肪组织，脂肪细胞富含很多炎症因子，包括脂肪因子、趋化因子以及炎性细胞因子。因此炎症在抑郁的发病过程中扮演了重要角色。抑郁障碍患者血液炎症标记物水平升高，细胞因子和其他炎症物可诱发抑郁症状。
四、小结与展望
慢性心理应激可导致机体HPA轴调控失衡、下丘脑激素分泌异常，造成糖脂代谢紊乱、免疫调控失衡，并引发全身低度炎症反应，引起肝细胞内脂肪聚积，并可诱导肝脏持续的炎症反应，从而造成肝损伤。抑郁、焦虑等不良情绪不仅是对应激的心理反应，亦可进一步介导肝脏炎症反应的加剧，从而诱发 NAFLD。对NAFLD患者进行心理干预并修正不良行为有助于患者建立并维持良好的生活方式，从而促进脂肪肝和并存疾病的康复。心理行为处方、饮食处方、运动处方以及药物处方并列成为NAFLD防治的重要措施，并已成为以生物心理-社会医学模式为主导的医疗体系所**************的新方向。
来源：实用肝脏病杂志，2016，19(6)：753-756
