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楼主  发表于: 2018-01-05 13:27

 《自然》:真的别喝了!科学家证实酒精会给干细胞DNA造成永久性伤害,提高多种癌症风险

酒这个东西,当水喝肯定是对身体不好的,有研究表明,酒精摄入与7种癌症的发病风险升高有关,其中包括了食管癌、肝癌等中国高发癌症[1]。但是相对的,也有一些指南告诉我们,小酌无妨,每天一杯红酒甚至还很健康。
然而,真的是这样吗?半年前,《BMJ》曾发布一项队列研究,认为“适度”饮酒也会对认知功能造成损伤[2]。而昨天《自然》杂志上发表的最新研究告诉我们,虽然脱离剂量谈毒性是耍流氓,但在喝酒这件事上真的没商量。最好一!口!也!别!喝!


有着“诺贝尔奖孵化器”之称的剑桥分子生物学研究所MRC实验室,这次把目光放在了酒精(乙醇)及其体内代谢产物乙醛身上。这项让酒鬼瑟瑟发抖的研究告诉我们,乙醛会导致DNA双链断裂,导致染色体重排,并永久地改变DNA序列[3]。
纵然有乙醛脱氢酶(ALDH2)和DNA损伤修复机制这两大保驾护航,且不说DNA修复也有出错的时候,ALDH2突变可是一种超级常见的突变(是的大家应该都有那么一两个喝酒脸红的朋友)!喝酒导致的这种突变积累起来,不仅会提高癌症的风险,更会导致造血干细胞的功能丧失,与一系列血液疾病有关!
其实喝酒伤身这事真的挺老生常谈的了,喝酒大部分的毒害都来自于乙醇在体内的氧化产物——乙醛。乙醛是个坚决的捣蛋分子,见到DNA就要冲上去破坏一下[4]。不过上帝如此宠幸人类,自然也给我们准备了后路。人体内,就有那么两道针对乙醛的防线。
第一道,就是我们都特别熟悉的乙醛脱氢酶(ALDH2)。这种酶能够将乙醛分解成无毒害的乙酸盐,作为细胞的能量来源之一代谢掉,这也是酒的热量所在。不过ALDH2是个不太乖的基因,携带ALDH2功能缺失突变的人非常常见,全世界大约有5.4亿,而且大多是东南亚人[5]。在中国、日本、韩国等东亚国家,ALDH2突变携带者能够占到总人口的36%。
不过这些有这ALDH2突变的人,也不过就是一喝酒就脸红,危害似乎并没有特别明显。这就要靠第二道防线,FANCD2蛋白带来的保护效果了。FANCD2是一种DNA交联修复蛋白,在DNA受到损伤时,经过它的“手”,通过同源重组(HDR)和非同源性末端结合(NHEJ)把DNA修正到正常状态。FANCD2是个非常重要的基因,它的缺失会导致染色体不稳定、很容易断裂,DNA修复也会出问题。
喝得我都红了……
这两道防线的配合真的是太重要了。本项研究的通讯作者Katen Patel教授在此前的研究中证实,同时敲除ALDH2和FANCD2,在给小鼠喂酒的情况下,DNA修复能力和对乙醛的抵抗力都降为了正常的1/600;就算不喝酒,小鼠也很容易产生癌症和造血功能障碍,甚至白血病[6]。
这也难怪了,只要我们活着,血细胞就在不断地更新传代,突变积累也就更快,肯定更早暴露问题。在这种情况下,不管是人还是小鼠,造血干细胞也更容易凋亡,有时候甚至会导致骨髓的耗竭[7,8]。
为了证实这一点,研究者搞了一批基因缺陷小鼠,给它们注射了酒精,并对骨髓细胞进行检测。事实正如所料,不管是缺ALDH2还是FANCD2,又或者两个都缺,DNA的不稳定性都大大上升,**************************************染色单体交换(SCEs)次数上升。给了酒精之后,SCEs更是暴涨4倍以上。

可见暴露于酒精(Ethanol)之后,**************************************染色单体交换大增
当染色体产生畸变,细胞内就很容易出现一种名为微核(MCN)的结构。稳妥起见,研究者对有微核的细胞数量也进行了检测。结果简直了,酒精让ALDH2缺失小鼠微核细胞数涨了2.9倍,两种基因都缺失的小鼠则涨了9.5倍!更别说很多染色体连形态都不正常了。

左:有微核存在的红细胞比例 右:染色体异常细胞比例

小鼠的异常染色体形态
实际利用一种移植的方法[9]来测试细胞功能,研究者发现经过酒精洗礼的小鼠造血干细胞功能有了明显的下降,重构造血系统成功率显著下降。这种功能的“退化”和衰老造血干细胞很相似,毕竟都是由突变积累造成的嘛。

左:单次移植一个造血干细胞 右:单次移植五个造血干细胞
要划重点的是,受伤的可是造血干细胞,这意味着这些异常突变会传递给下一代细胞,下下一代,再下一代……对生物体来说,简直是雪崩式的灾难。
好吧,没有下一代了,这些可怜的小鼠很快就因为骨髓耗竭而死去了。经过进一步研究,研究者发现骨髓耗竭竟然是p53干的。万万没想到在这里还能遇见老朋友啊~作为细胞卫士,p53真够尽忠职守,当细胞DNA损伤到了一定程度,它就会指引细胞赶紧。一个两个可以,在实验中的这种情况下,那就是了。
当研究者再次敲掉小鼠的p53(啊这个小鼠已经没有3个基因了好可怜),造血干细胞的大部队被保留下来,对酒精的耐性也提高了。不过啊,咱们也不能为了喝酒就敲个基因对不对(还是这么重要的p53)。况且酒精导致的基因突变依旧在呢。
有的读者可能要说了,我没这俩突变啊,是不是不耽误喝啊?
对此,Patel教授表示:“不能有效地清理酒精代谢物会导致更高的酒精相关DNA损伤风险,因此也会导致某些癌症。但最重要的是,要记住,酒精清除和DNA修复系统并不完美,酒精仍然可以以不同的方式导致癌症,甚至在防御机制完好的人群中也是如此。”[10]
此前,美国癌症协会曾建议女性每天最多喝一杯酒,男性最多喝两杯。这项研究一出,恐怕也没什么“安全门槛”了,赶紧忌了吧。
参考资料:
[1]https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/diet-physical-activity/alcohol-use-and-cancer.html
[2]http://www.bmj.com/content/357/bmj.j2353
[3]https://www.nature.com/articles/nature25154
[4]Wang, M. et al. Identifcation of DNA adducts of acetaldehyde. Chem. Res.Toxicol. 13, 1149–1157 (2000).
[5]Lai, C. L. et al. Dominance of the inactive Asian variant over activity and proteincontents of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 in human liver. Alcohol.Clin. Exp. Res. 38, 44–50 (2014).
[6]Langevin, F., Crossan, G. P., Rosado, I. V., Arends, M. J. & Patel, K. J. Fancd2counteracts the toxic e?ects of naturally produced aldehydes in mice. Nature475, 53–58 (2011)
[7]Nijnik, A. et al. DNA repair is limiting for haematopoietic stem cells duringageing. Nature 447, 686–690 (2007).
[8]Rossi, D. J. et al. Defciencies in DNA damage repair limit the function ofhaematopoietic stem cells with age. Nature 447, 725–729 (2007)
[9] Osawa, M., Hanada, K., Hamada, H. & Nakauchi, H. Long-termlymphohematopoietic reconstitution by a single CD34-low/negativehematopoietic stem cell. Science 273, 242–245 (1996)
[10]https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180103132629.htm愚愚学园www.SciFans.net
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