| 刘观峰 |
2013-01-27 22:17 |
天津医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系、天津医学表观遗传学协同创新中心联合PI杨洁教授课题组长期从事基因转录调控分子机制的研究。 PSF (PTB-associated splicing factor, 多聚嘧啶区结合蛋白相关剪接因子)是多功能白，也是基因转录与 pre-mRNA 剪接加工的偶联因子。该课题组研究发现 PSF 可以与STAT6结合并抑制STAT6介导的基因转录，这种结合和抑制作用为配体（IL-4）依赖性（J. Biol. Chem.，2011)。功能性研究发现过量表达PSF可以抑制STAT6介导的基因转录活性，呈现PSF剂量依赖性；反之，通过RNA干扰抑制内源性PSF表达后，则可促进STAT6介导的基因转录活性；ChIP结果显示过表达PSF可减弱STAT6与Ige启动子的结合；而抑制PSF表达后，可促进STAT6与Ige启动子的结合。可见PSF是STAT6基因转录活性的抑制因子，可通过减弱STAT6与启动子DNA的结合能力，抑制STAT6介导的基因转录活性。机制研究表明，PSF可募集HDAC1到STAT6-Ige转录复合物；细胞经过HDAC抑制剂TSA (trichostatin A) 处理后，STAT6与Ige启动子的结合能力增强，并可明显减弱PSF对STAT6基因转录的抑制作用，可见PSF通过促进HDAC对组蛋白的去乙酰化作用，减弱STAT6与启动子DNA结合能力，抑制IL-4/STAT6基因转录活性。
杨洁教授课题组研究还发现p100是一个新的基因转录与剪接加工偶连因子， p100可能与RNA聚合酶II一起，通过其不同的蛋白结构片段，参与组成不同的调控复合物，该发现为基因转录与剪接偶连因子家族又补充了一个新成员。在发表于2012年的J. Biol. Chem. 的文章中，阐述了p100蛋白促进pre-mRNA剪接的分子机制。snRNP 的核心蛋白成分是核心域，由7个组分(B／B’, D1, D2, D3, E, F, G)形成一个稳定的环状7聚体，再分别与U1, U2,U4, U5和U6 snRNA以及一些特异性剪接因子结合，形成各种U snRNP。该课题组的研究结果表明， p100的TSN片段可与B蛋白结合，而Tudor 笼子状结构关键氨基酸点突变后的TSN片段则不能与B结合。因此，p100通过TSN片段参与或促进核心域的形成，从而参与组成所有U snRNP，而U snRNA可以与U snRNP结合，因此可以解释为何p100蛋白的TSN片段能与所有U snRNA结合；也可解释为何p100 (TSN)促进剪接体复合物A（加快U1, U2 snRNP组装）和复合物B（促进U5•U4/U6 snRNP三聚体组装）的形成，从而加速第一步剪切反应。上述科研工作是在国家自然科学基金委杰出青年基金等项目资助下完成的。
p100是多功能蛋白，它的正常表达对维持细胞的功能具有重要作用。杨洁教授课题组最近还发现p100参与调控细胞增殖和周期，在多种肿瘤中高表达（例如乳腺癌、肝癌、卵巢癌、神经胶质瘤等），提示其表达异常与肿瘤的发生密切相关。目前正利用p100基因敲除小鼠和转基因小鼠进行研究，深入探讨p100蛋白与相关疾病发生的关系。杨洁教授课题组的研究得到国家自然科学基金委员会面上项目和国家自然科学基金委杰出青年基金等项目的资助。
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