β淀粉样蛋白聚集物（amyloid-β protein aggregates）是引发阿尔兹海默病（Alzheimer's disease）的罪魁祸首；目前两项关于该聚集物的研究发现，不同的聚集物构象可以用来界定不同类型的阿尔兹海默病，这些研究结论使得人们将阿尔兹海默病与朊病毒疾病相提并论。
阿尔兹海默病发病过程中的一个关键性事件是患者的大脑中形成β淀粉样蛋白聚集物。一些研究表明，这些聚集物能够形成截然不同的形状。近日，两篇发表在《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的文章表明，每一种特定形状的β淀粉样蛋白都能够催化生成更多相同形状的蛋白聚集物。这就提示我们，阿尔兹海默病其实与流感毒株相类似：流感毒株可以引起在临床表现上截然不同的流感大爆发，而阿尔兹海默病同样也存在多种不同的临床类型。
朊病毒能够引起海绵状脑病（spongiform encephalopathies），例如人皮质纹状体脊髓变性（Creutzfeldt–Jakob disease）和羊痒病（scrapie）等神经退行性疾病。几十年以来，朊病毒的神秘面纱仍然未被揭开。但是在过去的20年里，人们开始广泛接受“唯蛋白”朊病毒假说（protein-only prion hypothesis）。这一假说认为，朊病毒来源于一种被称为PrPSc的异常细胞膜蛋白质PrP，这种蛋白质能够形成一些错误折叠的蛋白质聚集物或斑块。
令人惊讶的是，假定唯蛋白假说成立，从不同携带者（例如绵羊、鹿和牛）身上分离出来的朊病毒却能够“进攻”不同的大脑区域，引发一些独特的临床症状，而且它们的潜伏期也长短不一，这就表明存在有不同的朊病毒毒株。令人更为不安的是，即便在若干代拥有相同PrP编*****基因的近交系小鼠之间传递不同来源的朊病毒，这些朊病毒仍然可以引起毒株特异性的临床特征（图1a）。对于典型的病毒感染和细菌感染而言，遗传变异能够调控其特异性的临床表现；但是这一小鼠实验却表明，朊病毒的可遗传性特征必须以某种特殊的方式编*****在蛋白质中，而最有可能的是编*****在蛋白质的构象之中。目前已经积累了大量证据来支持这一理论，还有一些论文已经证明PrPSc能够形成不同的构象。
图1 蛋白质聚集物中编*****的信息。a. 不同临床特征的朊病毒疾病，包括牛海绵状脑病（bovine spongiform encephalopathy, BSE）、羊痒病和慢性消耗性疾病都是由于同一种蛋白质PrPSc发生聚集所导致的。研究者们将病患样本接种到小鼠的大脑中，随后再将堆积起来的蛋白质聚集物转移到基因完全相同的小鼠体内，他们最终发现，这些截然不同的临床特征将会被保留下来。b. 阿尔兹海默病可分为三种类型：瑞典型、散发型和北极型，前两种类型具有相似的临床特征，而后一种类型的病情更为严重。Watts等人也同样报道指出，他们在过度表达β淀粉样蛋白的、基因完全相同的两代小鼠中对每类β淀粉样蛋白都进行了接种和连续传递，最终三类阿尔兹海默病的特异性临床特征会被保留了下来。Stöhr等人对两种人工合成的β淀粉样蛋白进行了同样的研究，也获得了类似的结果（详细情况未展示）。以上研究表明，朊病毒疾病和阿尔兹海默病的种类特异性临床特征都是由蛋白质聚集物所形成的构象进行编*****的。尽管PrPSc的详细结构目前仍然没有定论，但是这种蛋白质似乎却与淀粉样蛋白非常相似：淀粉样蛋白是一类可形成蛋白质聚集物的丝状结构，而PrPSc蛋白也是如此。阿尔兹海默病和帕金森氏病（Parkinson's disease）等多种神经退行性疾病都与淀粉样蛋白聚集物有关；此外，研究者们在越来越多的、除大脑以外的其他身体部位中也找到了这种淀粉样蛋白聚集物。因此，对朊病毒和淀粉样蛋白的组装过程和过程进行详细地了解，这将具有广泛的相关性意义。
如果朊病毒能够自行组装成不同的构象，且β淀粉样蛋白和PrPSc之间具有相同特性的话，那么β淀粉样蛋白是否也可能存在有多个不同的种类呢？为了研究这一问题，Watts等人从两名死于散发型阿尔兹海默病的患者体内分离出了β淀粉样蛋白，并且还从两名患有可遗传性北极型或瑞典型阿尔兹海默病的患者体内分离出了β淀粉样蛋白。引发北极型阿尔兹海默病的突变能够改变β淀粉样蛋白编*****基因的DNA序列，而瑞典型突变则发生在β淀粉样蛋白编*****基因以外的基因区域中，这类突变能够增加淀粉样前体蛋白裂解为β淀粉样蛋白的裂解效率。
Watts等人将四名患者和一名健康对照者的大脑样本接种到一种特殊的小鼠体内，这种小鼠经过基因工程处理后能够过度表达β淀粉样蛋白。他们发现，这种小鼠只要接种了含有β淀粉样蛋白的大脑样本，β淀粉样蛋白斑块的形成速度就会加快，从而验证了之前的研究。然而，瑞典型和散发型β淀粉样蛋白在很多方面上却不同于北极型β淀粉样蛋白。特别值得一提的是，与接种了瑞典型或散发型β淀粉样蛋白的小鼠相比，那些接种了北极型β淀粉样蛋白的小鼠体内所形成的β淀粉样蛋白聚集物对机械性分解的抵抗力明显较弱。这一现象看起来似乎与我们的直觉相违背，因为北极型突变对大脑组织具有较强的侵袭性，但是这一现象却与一项研究发现相符合——较脆弱的纤维结构反而拥有更强的接种潜能，由此推断，这些纤维结构也更具侵袭性。
至关重要的是，Watts等人发现，即便他们从接种过北极型β淀粉样蛋白的小鼠体内重新分离出β淀粉样蛋白，并将这些蛋白继续接种到基因完全相同的第二代小鼠体内，北极型阿尔兹海默病的特异性临床特征还是会被保留下来，这一现象即为“strainness”（图1b）。病毒学家们可能非常清楚这些研究结果的重要性，但是他们却很少对非PrPSc性淀粉样蛋白进行此类实验。由于传递给第二代小鼠的β淀粉样蛋白聚集物基本上来源于小鼠，因此所有保留下来的strainness都必须被编*****在β淀粉样蛋白的构象之中，而并非它的基因序列中。
Aβ40与Aβ42是两种由人工合成的、长度分别为40或42个氨基酸残基的β淀粉样蛋白。Stöhr等人在随后的一项研究中证实，在分别将Aβ40和Aβ42注射到过度表达β淀粉样蛋白的小鼠体内后，可以引起截然不同的疾病临床特征。这一研究发现表明，化学成分明确的同一种蛋白质可以生成不同的β淀粉样蛋白；该研究也表明，由于Aβ40和Aβ42之间的基因序列不同，使得它们的蛋白质聚集物组装过程具有不同的动力学反应，从而引发了不同的疾病临床特征。
当前的这些研究提供了大量令人信服的证据，证明阿尔兹海默病患者体内确实存在着由构象编*****的β淀粉样蛋白，但是这些研究却没有提供这些蛋白质构象的结构信息。去年，研究者们对两名散发型阿尔兹海默病患者体内的β淀粉样蛋白的构象进行了分辨率极高的研究。该项实验表明，两名患者体内的β淀粉样蛋白聚集物具有截然不同的构象，可能属于不同种类的β淀粉样蛋白。
令人感到兴奋的是，多种β淀粉样蛋白的存在可能解释了阿尔兹海默病治疗方法目前所存在的一些局限性。在阿尔兹海默病的小鼠模型中，β淀粉样蛋白抗体免疫接种法是一种非常有效的治疗方法，但是这种方法应用于人类时效果却令人大失所望。是不是最好使用种类特异性抗体来靶定不同的β淀粉样蛋白呢？如果是这样的话，准确分析阿尔兹海默病患者体内β淀粉样蛋白的种类，将可能有利于进行更好的患者分层，提高患者的应答率。
这些文章声称β淀粉样蛋白聚集物就是朊病毒。然而，PrPSc和淀粉样蛋白质之间存在着一些重要的差异。从定义上而言，朊病毒具有传染性，可以导致疾病大流行；以牛海绵状脑病为例，这种疾病已经杀死了大约20万头牛，当它以皮质纹状体脊髓变性的形式传播到人类时，也导致了200多人死亡。而相比之下，目前并没有证据证明阿尔兹海默病能够在人类之间进行传播，而β淀粉样蛋白的可传递性也仅仅局限在那些经过基因工程处理的、容易发生蛋白质聚集的小鼠之间。因此β淀粉样蛋白聚集物明显不同于朊病毒，即便它们都可以引起strainness现象。对于人类医学而言，这些临床上的差异和流行病学上的差异是非常重要的，同时这些差异也是一种强有力的证据，证明不能够将淀粉样变性和朊病毒疾病相提并论。实际上，较合适的做法是将β淀粉样蛋白聚集物归类为prionoid。
此外，如果我们将β淀粉样蛋白聚集物归类为朊病毒的话，那么我们就需要对其采取相应的处理措施。PrPSc受到了强制性措施的限制（生物安全等级为2级或3级，等级的高低取决于朊病毒的种类），而朊病毒在美国则被认为是一类生物恐怖物质。朊病毒感染者所用过的医疗器械虽然很昂贵，但是通常都必须销毁掉，从而防止疾病发生意外传播。如果β淀粉样蛋白聚集物真的等同于朊病毒的话，那么就有必要采取这些严格的控制措施。但是在实施这些控制措施之前，最好采取一些谨慎的做法，积累更多的证据来证明β淀粉样蛋白真正具有感染性。
原文检索：
Adriano Aguzzi.
Neurodegeneration: Alzheimer's disease under strain. Nature, 6 August 2014; doi:
10.1038/512032a
